В 1912 году в Вытегорском реальном училище появился Музей местной фауны, выросший из охотничьих увлечений его директора Георгия Александровича Сергеева и инженера, начальника судоходной дистанции, Леонарда Францевича Винницкого.
В августе 1918 года музей стал самостоятельным учреждением культуры, получил отдельное помещение, а в 1937 его экспонаты были размещены в главном храме Вытегры – в Сретенской церкви, отобранной у верующих.
Его коллекции постоянно увеличивались и вскоре вышли за рамки темы природы, стали рассказывать об изначальном финно-угорском населении, древних волоках и новгородских погостах, о визитах Петра Первого, строительстве Мариинской водной системы и Волго-Балтийского водного пути.
В 1997 было принято решение вернуть храм церкви, город выделил новое музейное пространство, переезд занял несколько лет.
Сейчас в основном помещении посетителям предлагается знакомство с тремя разделами: «Природные богатства края», «Древности Вытегории» и «История Вытегорского края».
Отдельно в здании старой электростанции находится «Музей водных путей севера», в бывшем доме купца Лопарёва размещена экспозиция, посвященная жизни и творчеству поэта Николая Клюева.